T hücre reseptörleri. T hücre reseptörü. Yapı, fonksiyonlar. Aktif merkez. Timositlerin timik lenfoid olmayan hücrelerle etkileşimi

T-lenfositlerin ana görevi, MHC molekülleri ile bir kompleksin parçası olarak yabancı veya değiştirilmiş kendi antijenlerini tanımaktır. Hücrelerinin yüzeyinde yabancı veya değiştirilmiş moleküller bulunursa, T-lenfosit yıkıma başlar.

B-lenfositlerin aksine, T-lenfositler, antijen tanıma moleküllerinin çözünür formlarını üretmezler. Ayrıca, çoğu T lenfosit, çözünür antijenleri tanıyamaz ve bağlayamaz.

T-lenfositin "antijene dikkat etmesi" için, diğer hücrelerin bir şekilde antijeni kendi içinden "geçmesi" ve MHC-I veya MHC-II ile bir kompleks içinde zarlarında göstermesi gerekir. Bu, T-lenfositlerine antijen sunumu olgusudur. Böyle bir kompleksin T lenfositler tarafından tanınması çift tanıma veya T lenfositlerin MHC kısıtlamasıdır.

T-LENFOSİTLERİN ANTİJEN TANIYAN RECEPTÖRÜ

T hücresi antijen tanıma reseptörleri - TCR'ler, immünoglobulin süper ailesine ait zincirlerden oluşur (bakınız Şekil 5-1). Hücre yüzeyinin üzerinde çıkıntı yapan TCR'nin antijen tanıma bölgesi bir heterodimerdir, yani. iki farklı polipeptit zincirinden oluşur. αβTCR ve γδTCR olarak adlandırılan bilinen iki TCR varyantı vardır. Bu varyantlar, antijen tanıma bölgesinin polipeptit zincirlerinin bileşiminde farklılık gösterir. Her T lenfosit, reseptörün sadece 1 varyantını ifade eder. αβT hücreleri, γδT lenfositlerinden daha erken keşfedildi ve daha ayrıntılı olarak çalışıldı. Bu bağlamda, T-lenfositlerin antijen tanıma reseptörünün yapısı, aβTCR örneğini kullanarak tarif etmek için daha uygundur. Transmembran yerleşimli TCR kompleksi 8 polipeptitten oluşur.

Pirinç. 6-1. T-hücresi reseptörü ve ilişkili moleküllerin diyagramı

zincirler (uygun TCR'nin α- ve β-zincirlerinin heterodimeri, iki yardımcı ζ zinciri ve ayrıca CD3 molekülünün ε / δ- ve ε / γ-zincirlerinin bir heterodimeri) (Şekil 6-1).

. Transmembran zincirlerα ve β TCR. Bunlar yaklaşık olarak aynı boyutta 2 polipeptit zinciridir -α (moleküler ağırlık 40-60 kDa, asidik glikoprotein) veβ (moleküler ağırlık 40-50 kDa, nötr veya bazik glikoprotein). Bu zincirlerin her biri, reseptörün hücre dışı kısmında 2 glikosillenmiş alan, bir hidrofobik (lizin ve arginin kalıntıları pahasına pozitif yüklü) transmembran kısmı ve kısa (5-12 amino asit kalıntısı) bir sitoplazmik bölge içerir. Her iki zincirin hücre dışı kısımları bir disülfid bağı ile bağlanır.

- V-alanı. Her iki zincirin dış hücre dışı (uzak) alanları, değişken bir amino asit bileşimine sahiptir. İmmünoglobulin moleküllerinin V bölgesine homologdurlar ve TCR'nin V bölgesini oluştururlar. MHC-peptid kompleksine bağlanan α- ve β-zincirlerinin V-bölgeleridir.

-C-alanı. Her iki zincirin proksimal alanları, immünoglobulinlerin sabit bölgelerine homologtur; bu, TCR'nin C alanıdır.

Kısa bir sitoplazmik bölge (hem α- hem de β-zincirleri) bağımsız olarak hücreye sinyal iletimi sağlayamaz. Bunun için 6 ek polipeptit zinciri kullanılır: γ, δ, 2ε ve 2ζ.

.CD3 kompleksi. Zincirlerγ, δ, ε birlikte heterodimerler oluştururγε ve δε (topluca CD3 kompleksi olarak anılır). Bu kompleks ifade için gereklidirα- ve β zincirleri, bunların stabilizasyonu ve hücreye sinyal iletimi. Bu kompleks, hücre dışı bir transmembrandan (negatif olarak yüklü ve bu nedenle transmembran bölgeleriyle elektrostatik olarak ilişkili) oluşur.α- ve β-zincirleri) ve sitoplazmik parçalar. CD3 kompleksinin zincirlerini ile karıştırmamak önemlidir.γ TCR dimerinin δ zincirleri.

.ζ -Zincirler bir disülfid köprüsü ile birbirine bağlıdır. Bu zincirlerin çoğu sitoplazmada bulunur. ζ-Zincirler hücre içinde sinyal iletimini gerçekleştirir.

.ITAM dizileri. Polipeptit zincirlerinin sitoplazmik bölgeleriγ, δ, ε ve ζ 10 ITAM dizisi içerir (her birinde 1 dizi)γ-, ε- ve δ zincirleri ve 3 - her ζ zincirinde), aktivasyonu sinyal iletimi için biyokimyasal reaksiyonların başlangıcını başlatan Fyn - sitozolik tirozin kinaz ile etkileşime girer (bkz. Şekil 6-1).

Antijen bağlanması iyonik, hidrojen, van der Waals ve hidrofobik kuvvetleri içerir; bu durumda, alıcının yapısı önemli ölçüde değişir. Teorik olarak, her TCR yaklaşık 105 farklı antijeni bağlayabilir ve sadece yapısal olarak ilişkili (çapraz reaksiyona giren) değil, aynı zamanda yapısal olarak homolog değildir. Bununla birlikte, gerçekte, TCR'nin polispesifikliği, sadece birkaç yapısal olarak benzer antijenik peptidin tanınması ile sınırlıdır. Bu fenomenin yapısal temeli, MHC-peptid kompleksinin TCR'sinin aynı anda tanınması özelliğidir.

Korseptör molekülleri CD4 ve CD8

TCR'nin kendisine ek olarak, her olgun T-lenfosit, aynı zamanda APC'ler veya hedef hücreler üzerindeki MHC molekülleri ile etkileşime giren, korseptör molekülleri, CD4 veya CD8'den birini ifade eder. Her birinin ilişkili bir sitoplazmik bölgesi vardır.

tirozin kinaz Lck ile ve muhtemelen antijen tanıma sırasında hücreye sinyal iletimine katkıda bulunur.

.CD4(MHC-II molekülünün β2-alanı) (immünoglobulinlerin süper ailesine aittir, bakınız Şekil 5-1, b). CD4, 55 kDa'lık bir moleküler ağırlığa sahiptir ve 4 hücre dışı alana sahiptir. Bir T-lenfosit aktive edildiğinde, bir TCR molekülü 2 CD4 molekülü tarafından "hizmet edilir": CD4 moleküllerinin dimerizasyonunun meydana gelmesi muhtemeldir.

.CD8 değişmez kısma bağlanır(MHC-I molekülünün a3-alanı) (immünoglobulinlerin süper ailesine aittir, bakınız Şekil 5-1, a). CD8 - zincir heterodimerα ve β, disülfid bağı ile bağlanır. Bazı durumlarda, MHC-I ile de etkileşime girebilen iki a zincirinden oluşan bir homodimer bulunur. Hücre dışı kısımda, zincirlerin her biri bir immünoglobulin benzeri alana sahiptir.

T hücresi reseptör genleri

genler α-, β-, γ- ve δ zincirleri (Şekil 6-2, ayrıca bkz. Şekil 5-4) immünoglobulin genlerine homologtur ve T-lenfositlerin farklılaşması sırasında teorik olarak yaklaşık oluşumunu sağlayan DNA rekombinasyonuna uğrarlar. 10 16 -10 18 antijen bağlayıcı reseptör varyantı (gerçekte bu çeşitlilik, vücuttaki 10 9'a kadar lenfosit sayısı ile sınırlıdır).

.α-zincir genleri ~ 54 V-segmentine, 61 J- ve 1 C-segmentine sahiptir.

.β-zincir genleri ~ 65 V-segmenti, 2 D-segmenti, 13 J-segmenti ve 2 C-segmenti içerir.

.Δ zinciri genleri. δ zincirinin D- (3), J- (4) ve C- (1) bölümleri için genler, α zincirinin V- ve J-segmentleri arasında yer alır.γ δTCR. δ zincirinin V-segmentleri, α-zincirinin V-segmentleri arasında "yayılır".

.Γ-zincir genleri δTCR'lerde 2 C-segmenti, ilk C-segmentinden önce 3 J-segmenti ve ikinci C-segmentinden önce 2 J-segmenti, 15 V-segmenti vardır.

genlerin yeniden düzenlenmesi

.DNA rekombinasyonu, V-, D- ve J-segmentleri birleştiğinde ve B-lenfositlerin farklılaşmasında olduğu gibi aynı rekombinaz kompleksi tarafından katalize edildiğinde meydana gelir.

.α-zincir genlerinde VJ ve β-zincir genlerinde VDJ yeniden düzenlenmesinden sonra ve ayrıca kodlanmamış N- ve P-nükleotitlerin DNA'ya eklenmesinden sonra

Pirinç. 6-2.İnsan T-lenfositlerinin antijen tanıma reseptörünün α- ve β-zincirleri için genler

RNA kopyalanır. C-segmenti ile birleştirme ve fazla (kullanılmayan) J-segmentlerinin çıkarılması, birincil transkriptin eklenmesi sırasında meydana gelir.

.β zincirinin genleri zaten doğru bir şekilde yeniden düzenlenip ifade edildiğinde, α zincirinin genleri tekrar tekrar düzenlenebilir. Bu nedenle, bir hücrenin birden fazla TCR varyantını taşıma olasılığı vardır.

.TCR genleri somatik hipermutageneze maruz kalmaz.

ANTİJEN TANIYAN LENFOSİT ALICILARINDAN SİNYAL İLETMEK

TCR ve BCR, aktivasyon sinyallerinin hücreye iletilmesi ve kaydedilmesi için bir dizi ortak modele sahiptir (bkz. Şekil 5-11).

. Reseptör kümelenmesi. Bir lenfositi aktive etmek için antijen tanıyan reseptörler ve korreseptörlerin kümelenmesi gereklidir, yani. Bir antijen ile birkaç reseptörün "dikilmesi".

. Tirozin kinazlar. Tirozin kinazlar ve tirozin fosfatazların etkisi altında tirozin kalıntısındaki proteinlerin fosforilasyon / fosforilasyon işlemleri, sinyal iletiminde önemli bir rol oynar,

bu proteinlerin aktivasyonuna veya inaktivasyonuna yol açar. Bu işlemler kolaylıkla tersine çevrilebilir ve hücrenin harici sinyallere hızlı ve esnek reaksiyonları için "uygundur".

. Kinazlar Src.İmmünoreseptörlerin sitoplazmik bölgelerinin tirozin açısından zengin ITAM dizileri, Src ailesinin reseptör olmayan (sitoplazmik) tirozin kinazlar (B lenfositlerinde Fyn, Blk, Lyn, T lenfositlerinde Lck ve Fyn) tarafından fosforile edilir.

. Kinazlar ZAP-70(T-lenfositlerde) veya syk(B-lenfositlerinde), fosforlanmış ITAM dizilerine bağlanarak aktive olurlar ve adaptör proteinleri fosforile etmeye başlarlar: LAT (T hücrelerinin Aktivasyonu için Bağlayıcı)(kinaz ZAP-70), SLP-76 (kinaz ZAP-70) veya SLP-65 (kinaz Syk).

. Adaptif proteinler işe alınır fosfoinositid-3-kinaz(PI3K). Bu kinaz, sırayla, serin / treonin protein kinaz Akt'yi aktive ederek, hücre büyümesini hızlandıran protein biyosentezinde bir artışa neden olur.

. Fosfolipaz Cγ (bkz. Şekil 4-8). Tec ailesinin kinazlar (Btk - B-lenfositlerinde, Itk - T-lenfositlerinde) adaptör proteinleri bağlar ve fosfolipaz Cy'yi (PLCγ) aktive eder ).

PLCγ, hücre zarının fosfatidilinositol difosfatını (PIP 2) inositol-1,4,5-trifosfat (IP 3) ve diaçilgliserole ayırır

(DAG).

DAG zarda kalır ve evrimsel olarak "eski" transkripsiyon faktörü NFκB'yi aktive eden bir serin / treonin kinaz olan protein kinaz C'yi (PKC) aktive eder.

IP 3, endoplazmik retikulumda reseptörüne bağlanır ve depodan sitozole kalsiyum iyonları bırakır.

Serbest kalsiyum, kalsiyum bağlayıcı proteinleri aktive eder - bir dizi başka proteinin aktivitesini düzenleyen kalmodulin ve fosforilasyon yapan ve böylece aktive edilmiş T-lenfositlerin nükleer faktörünü aktive eden kalsinörin NFAT (Aktifleştirilmiş T hücrelerinin Nükleer Faktörü).

. Ras ve diğer küçük G proteinleri aktif olmayan bir durumda GDP'ye bağlanırlar, ancak adaptör proteinler ikincisini Ras'ı aktif bir duruma çeviren GTP ile değiştirir.

Ras, kendi GTPaz aktivitesine sahiptir ve üçüncü fosfatı hızla ayırır, böylece kendisini inaktif bir duruma geri döndürür (kendi kendini inaktive eder).

Kısa süreli bir aktivasyon durumunda, Ras, MAPK adı verilen bir sonraki kinaz dizisini aktive etmeyi başarır. (Mitojen ile Aktifleştirilmiş Protein Kinaz) sonuçta hücre çekirdeğindeki AP-1 transkripsiyon faktörünü aktive eder. İncirde. 6-3, TCR ile ana sinyalleşme yollarını şematik olarak gösterir. Aktivasyon sinyali, TCR, yardımcı reseptör (CD4 veya CD8) ve yardımcı uyarıcı molekül CD28'in katılımıyla liganda (MHC-peptid kompleksi) bağlandığında açılır. Bu, Fyn ve Lck kinazlarının aktivasyonuna yol açar. CD3 polipeptit zincirlerinin sitoplazmik kısımlarındaki ITAM bölgeleri kırmızı ile işaretlenmiştir. Hem reseptör hem de sinyal proteinlerinin fosforilasyonunda reseptöre bağlı Src kinazların rolü yansıtılır. Kayda değer, Lck kinazın koreseptörler ile bağlantılı etkilerinin son derece geniş aralığıdır; kinaz Fyn'in rolü daha az kesinlik ile belirlenir (çizgilerin süreksiz doğasına yansır).

Pirinç. 6-3. T-lenfositlerin uyarılması sırasında aktivasyon sinyallerinin tetiklenmesinin kaynakları ve yönü. Tanımlamalar: ZAP-70 (ζ -ilişkili proteinkinaz, iskele ağırlık 70 kDa) - p-zinciriyle bağlantılı p70 protein kinaz; PLCγ (Fosfolipaz Cγ ) - fosfolipaz C, izoform y; PI3K (Fosfatidil İnositol 3-kinaz)- fosfatidilinositol 3-kinaz; Lck, Fyn-tirozin kinaz; LAT, Grb, SLP, GADD, Vav - adaptör proteinler

Tirozin kinaz ZAP-70, reseptör kinazlar ile adaptör moleküller ve enzimler arasındaki aracılıkta anahtar bir rol oynar. Adaptör molekülleri (fosforilasyon yoluyla) SLP-76 ve LAT'yi aktive eder ve ikincisi, diğer adaptör proteinler GADD, GRB'ye bir aktivasyon sinyali iletir ve fosfolipaz C'nin (PLCy) y-izoformunu aktive eder. Bu aşamaya kadar sinyal iletiminde sadece hücre zarı ile ilişkili faktörler rol oynar. Sinyal yollarının aktivasyonuna önemli bir katkı, kendisine bağlı lipid kinaz PI3K aracılığıyla etkisini uygulayan ortak uyarıcı molekül CD28 tarafından yapılır. (Fosfatidil İnositol 3-kinaz). PI3K kinazın ana hedefi, hücre iskeleti ile ilişkili Vav faktörüdür.

Sinyal oluşumu ve T hücresi reseptöründen çekirdeğe iletilmesinin bir sonucu olarak, 3 transkripsiyon faktörü oluşur - NFAT, AP-1 ve NF-kB, T-lenfosit aktivasyon sürecini kontrol eden genlerin ekspresyonunu indükler ( Şekil 6-4). Kostimülasyondan bağımsız bir sinyal yolu, fosfolipaz C'nin aktivasyonu nedeniyle aktive olan ve iyonların katılımıyla gerçekleşen NFAT oluşumuna yol açar.

Pirinç. 6-4. T hücresi aktivasyonu sırasında sinyal yollarının şeması. NFAT (Aktifleştirilmiş T hücrelerinin nükleer faktörü), AP-1 (Aktivasyon proteini-1), NF-KB (Nükleer faktörNS -B hücrelerinin geni)- Transkripsiyon faktörleri

Ca2+. Bu yol, fosfataz aktivitesine sahip olan sitozolik faktör NFAT-P'yi fosforile eden kalsinörinin aktivasyonuna neden olur. Bu nedenle, NFAT-P çekirdeğe göç etme ve aktivasyon genlerinin promotörlerine bağlanma yeteneği kazanır. Faktör AP-1, oluşumu, MAP kademesinin üç bileşeninin uygulanmasından kaynaklanan faktörlerin etkisi altında karşılık gelen genlerin aktivasyonu nedeniyle indüklenen c-Fos ve c-Jun proteinlerinden bir heterodimer olarak oluşturulur. . Bu yollar, kısa GTP bağlayıcı proteinler Ras ve Rac tarafından aktive edilir. CD28 molekülü aracılığıyla birlikte uyarılmaya bağlı sinyaller, MAP kademesinin uygulanmasına önemli bir katkı sağlar. Üçüncü transkripsiyon faktörü, NF-kB, doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinde ana transkripsiyon faktörü olarak bilinir. Protein kinaz C'nin (PKC9) izoforma bağımlı sinyalleşmesi sırasında T hücrelerinde aktive olan IKK tarafından IkB bloke edici alt birimin bölünmesiyle aktive edilir. Bu sinyal yolunun aktivasyonuna ana katkı, CD28'den gelen ortak uyarıcı sinyaller tarafından yapılır. Genlerin promotör bölgelerine bağlanan oluşturulan transkripsiyon faktörleri, ekspresyonlarını indükler. Gen ekspresyonu, stimülasyona T hücresi yanıtının ilk aşamaları için özellikle önemlidir. IL2 ve IL2R, bu, T-hücreleri IL-2'nin büyüme faktörünün üretimini ve onun yüksek afiniteli reseptörünün T-lenfositleri üzerindeki ifadesini belirler. Sonuç olarak, IL-2 bir otokrin büyüme faktörü olarak hareket eder ve antijene yanıtta yer alan klonların T hücrelerinin proliferatif genişlemesine neden olur.

T-LENFOSİTLERİN FARKLILIĞI

T-lenfositlerin gelişim aşamalarının tanımlanması, reseptör V-genlerinin ve TCR ekspresyonunun yanı sıra koreseptörler ve diğer membran moleküllerinin durumuna dayanır. T-lenfositlerin farklılaşma şeması (Şekil 6-5), B-lenfositlerin gelişiminin yukarıdaki şemasına benzer (bakınız Şekil 5-13). Gelişmekte olan T hücrelerinin fenotip ve büyüme faktörlerinin temel özellikleri sunulmaktadır. T hücrelerinin gelişim aşamaları için kabul edilen tanımlamalar, koreseptörlerin ifadesi ile belirlenir: DN (dan Çift Negatif, CD4CD8) - çift negatif, DP (dan Çift Pozitif, CD4 + CD8 +) - çift pozitif, SP (dan Tek-Pozitif, CD4 + CD8 - ve CD4CD8 +) - tek pozitif. DN timositlerinin DN1, DN2, DN3 ve DN4 aşamasında bölünmesi, doğası gereğidir.

Pirinç. 6-5. T-lenfositlerin gelişimi

CD44 ve CD25 moleküllerinin ifadesi. Diğer semboller: SCF (dan Kök Hücre Faktörü)- kök hücre faktörü, lo (düşük; indeks işareti) - düşük ekspresyon seviyesi. Yeniden düzenleme aşamaları: DJ - ön aşama, D ve J segmentlerinin bağlantısı (sadece TCR'nin β- ve δ-zincirlerinde, bkz. Şekil 6-2), V-DJ - son aşama, embriyonik V-geninin birleşik DJ segmenti ...

.Timositler, timusun dışında bile CD7, CD2, CD34 gibi membran belirteçlerini ve CD3'ün sitoplazmik formunu ifade eden ortak bir progenitör hücreden farklılaşır.

.T-lenfositlerine farklılaşmaya kararlı progenitör hücreler, kemik iliğinden timik korteksin subkapsüler bölgesine göç eder ve burada yaklaşık bir hafta boyunca yavaşça çoğalırlar. Timositlerde yeni zar molekülleri CD44 ve CD25 belirir.

.Daha sonra hücreler timik korteksin derinliklerine doğru hareket eder, CD44 ve CD25 molekülleri zarlarından kaybolur. Bu aşamada, β genlerinin yeniden yapılandırılması-, γ- ve TCR δ zincirleri. eğer genlerγ- ve δ zincirlerinin üretken bir şekilde zamanları vardır, yani. okuma çerçevesini değiştirmeden, β-zincirinin genlerinden daha önce yeniden düzenleyin, ardından lenfosit şu şekilde farklılaşır:γ δT. Aksi takdirde, β-zinciri membran üzerinde pT ile kompleks halinde ifade edilir.α (bu aşamada gerçek α-zincirinin yerini alan değişmez bir yedek zincir) ve CD3. hizmet eder

y- ve δ-zincirlerinin genlerinin yeniden düzenlenmesini durdurmak için bir sinyal. Hücreler çoğalmaya ve aynı anda CD4 ve CD8'i ifade etmeye başlar - iki kez pozitif timositler. Aynı zamanda, hazır bir β-zincirine sahip, ancak henüz α-zinciri genlerine sahip olmayan bir hücre kütlesi birikir ve bu da αβ-heterodimerlerin çeşitliliğine katkıda bulunur.

.Bir sonraki aşamada, hücreler bölünmeyi durdurur ve 3-4 gün içinde birkaç kez Va genlerini yeniden düzenlemeye başlar. α-zincir genlerinin yeniden düzenlenmesi, α-zincir genlerinin segmentleri arasında bulunan δ-lokusunun geri döndürülemez şekilde silinmesine yol açar.

.TCR'nin a-zincirinin her yeni varyantı ile ekspresyonu ve timik epitel hücrelerinin zarları üzerindeki MHC-peptid kompleksine bağlanma gücüne göre timositlerin seçimi (seçimi) meydana gelir.

Pozitif seçim: timositler, mevcut MHC-peptid komplekslerinden herhangi birine bağlanmazlarsa ölürler. Timustaki pozitif seçimin bir sonucu olarak, timositlerin yaklaşık %90'ı ölür.

Negatif seçim, MHC-peptid komplekslerini çok yüksek afinite ile bağlayan timosit klonlarını yok eder. Negatif seçim, pozitif olarak seçilen hücrelerin %10 ila %70'ini ortadan kaldırır.

MHC-peptid komplekslerinden herhangi birini doğru şekilde bağlayan timositler, yani. ortalama güç, yakınlık, hayatta kalmak için bir sinyal alır ve farklılaşmaya devam eder.

.Kısa bir süre için, her iki koreseptör molekülü timosit zarından kaybolur ve daha sonra bunlardan biri eksprese edilir: MHC-I ile bir kompleks içindeki peptidi tanıyan timositler, CD8 koreseptörünü ve MHC-II ile CD4 koreseptörünü eksprese eder. Buna göre, çevreye iki tip T-lenfosit girer (yaklaşık 2: 1 oranında): CD8 + ve CD4 +, bunların gelecek bağışıklık tepkilerindeki işlevleri farklıdır.

-CD8 + T hücreleri sitotoksik T-lenfositlerin (CTL'ler) rolünü oynarlar - virüs, tümör ve diğer "değiştirilmiş" hücreler tarafından değiştirilmiş hücreleri tanır ve doğrudan öldürürler (Şekil 6-6).

-CD4+ T hücreleri. CD4+ T lenfositlerinin fonksiyonel özelleşmesi daha çeşitlidir. Bağışıklık tepkisinin gelişimi sırasında CD4 + T-lenfositlerinin önemli bir kısmı, T-yardımcıları (yardımcıları) haline gelir, sırasında B-lenfositleri, T-lenfositleri ve diğer hücrelerle etkileşime girer.

Pirinç. 6-6. Sitotoksik bir T-lenfositin hedef hücre üzerindeki etki mekanizması. Katil T-hücresinde, Ca2+ konsantrasyonundaki bir artışa yanıt olarak, perforinli granüller (mor ovaller) ve granzimler (sarı daireler) hücre zarı ile birleşir. Salınan perforin, daha sonra granzimler, su ve iyonlara karşı geçirgen olan gözeneklerin oluşumu ile hedef hücre zarına dahil edilir. Sonuç olarak, hedef hücre parçalanır.

doğrudan temas veya çözünür faktörler (sitokinler) yoluyla. Bazı durumlarda, bunlardan CD4 + CTL'ler gelişebilir: özellikle, bu tür T-lenfositler, Lyell's sendromlu hastaların derisinde önemli miktarlarda bulunur.

T-yardımcı alt popülasyonları

XX yüzyılın 80'lerinin sonundan bu yana, 2 T yardımcı alt popülasyonunu (hangi sitokin setine bağlı olarak) izole etmek geleneksel olmuştur - Th1 ve Th2. Son yıllarda, CD4+ T hücre alt popülasyonlarının spektrumu genişlemeye devam etmiştir. Şu alt popülasyonlar bulundu: Th17, T-regülatörleri, Tr1, Th3, Tfh, vb.

CD4 + T hücrelerinin ana alt popülasyonları:

... Th0 - CD4 + T-lenfositler, bağışıklık tepkisinin gelişiminin erken aşamalarında, sadece IL-2 (tüm lenfositler için mitojen) üretirler.

.Th1- IFN üretiminde uzmanlaşmış, farklılaşmış bir CD4 + T-lenfosit alt popülasyonuγ, TNF β ve IL-2. Bu alt popülasyon, gecikmiş tip aşırı duyarlılık (HRT) ve CTL'lerin aktivasyonu dahil olmak üzere birçok hücresel bağışıklık reaksiyonunu düzenler. Ek olarak, Th1, kompleman aktivasyon kaskadını tetikleyen B-lenfositleri tarafından opsonize edici IgG antikorlarının üretimini uyarır. Aşırı inflamasyonun ve ardından doku hasarının gelişmesi, doğrudan Th1 alt popülasyonunun aktivitesi ile ilgilidir.

.Th2- IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 ve IL-13 üretiminde uzmanlaşmış, farklılaşmış bir CD4 + T-lenfosit alt popülasyonu. Bu alt popülasyon, B-lenfositlerin aktivasyonunda yer alır ve onlar tarafından özellikle IgE olmak üzere farklı sınıflardan büyük miktarlarda antikor salgılanmasını destekler. Ek olarak, Th2 alt popülasyonu, eozinofillerin aktivasyonunda ve alerjik reaksiyonların gelişiminde rol oynar.

.Th17- IL-17 oluşumunda uzmanlaşmış bir CD4 + T lenfosit alt popülasyonu. Bu hücreler epitelyal ve mukus bariyerlerinin antifungal ve antimikrobiyal korumasını sağlar ve ayrıca otoimmün hastalıkların patolojisinde anahtar rol oynar.

.T düzenleyiciler- İmmünosupresif sitokinlerin salgılanması yoluyla bağışıklık sisteminin diğer hücrelerinin aktivitesini baskılayan CD4 + T-lenfositleri - IL-10 (makrofajların ve Th1 hücrelerinin aktivitesinin bir inhibitörü) ve TGFβ - lenfosit proliferasyonunun inhibitörü. Aktive edilmiş ve "harcanmış" lenfositlerin apoptoz indükleyicileri - FasL (Fas ligandı) bazı T-regülatörlerinin membranında eksprese edildiğinden, inhibitör etki doğrudan hücreler arası etkileşim ile de elde edilebilir. Birkaç CD4 + düzenleyici T lenfosit popülasyonu vardır: doğal (Treg), timusta olgunlaşan (CD4 + CD25 +, Foxp3 transkripsiyon faktörünü eksprese eden) ve indüklenmiş - esas olarak sindirim sisteminin mukoza zarlarında lokalize ve TGFβ oluşumu (Th3) veya IL-10 (Tr1). T-regülatörlerinin normal işleyişi, bağışıklık sisteminin homeostazını korumak ve otoimmün hastalıkların gelişmesini önlemek için gereklidir.

.Ek yardımcı popülasyonlar. Son zamanlarda, giderek daha fazla yeni CD4 + T-lenfosit popülasyonunun tanımı, sınıf

ağırlıklı olarak ürettikleri sitokin tipine göre sınıflandırılır. Böylece, ortaya çıktığı gibi, en önemli popülasyonlardan biri Tfh'dir (İngilizce'den. foliküler yardımcı- foliküler yardımcı). Bu CD4 + T-lenfosit popülasyonu, ağırlıklı olarak lenfoid foliküllerde bulunur ve IL-21 üretimi yoluyla B-lenfositler için yardımcı bir işlev yerine getirerek, olgunlaşmalarına ve plazma hücrelerinde terminal farklılaşmasına neden olur. IL-21'e ek olarak Tfh, B-lenfosit farklılaşması için gerekli olan IL-6 ve IL-10'u da üretebilir. Bu popülasyonun işlev bozukluğu, otoimmün hastalıkların veya immün yetmezliklerin gelişmesine yol açar. Bir başka "yeni ortaya çıkan" popülasyon, IL-9 üreticileri olan Th9'dur. Görünüşe göre bunlar, antijenik uyarının yokluğunda T-yardımcı hücrelerin çoğalmasına neden olabilen ve ayrıca B-lenfositleri tarafından IgM, IgG ve IgE salgılanmasını artıran IL-9 salgılamasına geçiş yapan Th2'dir.

T yardımcılarının ana alt popülasyonları Şekil 2'de gösterilmektedir. 6-7. Şekil, CD4 + T hücrelerinin uyarlanabilir alt popülasyonlarının modern kavramlarını özetlemektedir, yani. oluşturan alt popülasyonlar

Pirinç. 6-7. CD4+ T hücrelerinin uyarlanabilir alt popülasyonları (sitokinler, farklılaşma faktörleri, kemokin reseptörleri)

hücrelerin doğal gelişimi sırasında değil, bağışıklık tepkisi sırasında. Tüm T yardımcı maddeleri, indükleyici sitokinler (hücreleri simgeleyen dairelere giden oklarda), transkripsiyon faktörleri (dairelerin içinde), göçü yönlendiren kemokin reseptörleri ("hücre yüzeyinden" uzanan çizgilerin yakınında) ve üretilen sitokinler için (dairelerden uzanan oklarla gösterilen dikdörtgenlerde).

CD4+ T hücrelerinin uyarlanabilir alt popülasyonları ailesinin genişlemesi, bu alt popülasyonların etkileşime girdiği (yardımcı işlevlerine göre "yardım" sağladıkları) hücrelerin doğası sorusuna bir çözüm gerektiriyordu. Bu görünümler Şekil 2'de gösterilmektedir. 6-8. Ayrıca, bu alt popülasyonların işlevlerine (belirli patojen gruplarına karşı korunmaya katılım) ve bu hücrelerin aktivitesinde dengesiz bir artışın patolojik sonuçlarına ilişkin rafine bir görünüm sunar.

Pirinç. 6-8. Uyarlanabilir T hücre alt popülasyonları (partner hücreler, fizyolojik ve patolojik etkiler)

γ δT lenfositleri

Timusta lenfopoez geçiren T lenfositlerin büyük çoğunluğu (%99) αβT hücreleridir; %1'den az - γδT hücreleri. İkincisi, çoğunlukla timus dışında, öncelikle sindirim sisteminin mukoza zarlarında farklılaşır. Deride, akciğerlerde, sindirim ve üreme yollarında, intraepitelyal lenfositlerin baskın alt popülasyonudur. Vücuttaki tüm T-lenfositler arasında γδT hücreleri %10 ila %50 arasındadır. Embriyogenezde, γδT hücreleri, αβT hücrelerinden daha erken ortaya çıkar.

.γδ T hücreleri CD4 eksprese etmez. CD8 molekülü, γδT hücrelerinin bir kısmı üzerinde eksprese edilir, ancak CD8 + apT hücrelerinde olduğu gibi bir ap-heterodimer olarak değil, iki a-zincirinin bir homodimeri olarak ifade edilir.

.Antijen tanıma özellikleri:γδTCR'ler, αβTCR'lerden daha çok immünoglobulinlere benzer, yani. doğal antijenleri klasik MHC moleküllerinden bağımsız olarak bağlayabilirler - γδT hücreleri için APC antijeninin ön işlenmesi gerekli değildir veya hiç gerekli değildir.

.Çeşitlilikγδ tcrαβTCR veya immünoglobulinlerden daha azdır, ancak genel olarak γδT hücreleri çok çeşitli antijenleri (esas olarak mikobakterilerin fosfolipid antijenleri, karbonhidratlar, ısı şoku proteinleri) tanıyabilir.

.Fonksiyonlarγδ T hücreleri Doğuştan gelen ve kazanılan bağışıklık arasındaki bağlantı bileşenlerinden biri olarak hizmet ettikleri yaygın görüş olmasına rağmen, henüz tam olarak araştırılmamıştır. γδT hücreleri patojenlerin önündeki ilk engellerden biridir. Ek olarak, sitokin salgılayan bu hücreler, önemli bir bağışıklık düzenleyici rol oynar ve CTL'lere farklılaşabilir.

NKT lenfositleri

Doğal öldürücü T hücreleri (NKT hücreleri), doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık hücreleri arasında bir ara pozisyonda yer alan özel bir lenfosit alt popülasyonunu temsil eder. Bu hücreler hem NK hem de T lenfositlerinin özelliklerine sahiptir. NKT hücreleri, αβTCR'yi ve C tipi lektin glikoproteinlerinin üst ailesine ait olan karakteristik NK hücre reseptörü NK1.1'i eksprese eder. Bununla birlikte, NKT hücrelerinin TCR reseptörü, normal hücrelerin TCR reseptöründen önemli ölçüde farklıdır. Farelerde, çoğu NKT hücresi, aşağıdakilerden oluşan değişmez bir a-zincir V-alanını ifade eder:

segmentler Va14-Jα18, bazen Ja281 olarak anılır. İnsanlarda, α-zincirinin V-domeni, Va24-JαQ segmentlerinden oluşur. Farelerde, değişmez TCR'nin a-zinciri ağırlıklı olarak Vβ8.2 ile, insanlarda - Vβ11 ile kompleks oluşturur. TCR zincirlerinin yapısının özellikleri nedeniyle, NKT hücrelerine değişmez - iTCR denir. NKT hücrelerinin gelişimi, MHC-I moleküllerine benzerlikler taşıyan CD1d molekülüne bağlıdır. T hücrelerine peptit sunan klasik MHC-I moleküllerinin aksine, CD1d, T hücrelerine sadece glikolipidler sunar. Karaciğerin NKT hücre gelişiminin yeri olduğu düşünülse de, bunların gelişiminde timusun rolü olduğuna dair güçlü kanıtlar vardır. NKT hücreleri, bağışıklığın düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Çeşitli otoimmün süreçlere sahip farelerde ve insanlarda, NKT hücrelerinin fonksiyonel aktivitesi ciddi şekilde bozulur. Otoimmün süreçlerin patogenezinde bu tür bozuklukların önemine dair tam bir resim yoktur. Bazı otoimmün süreçlerde NKT hücreleri baskılayıcı bir rol oynayabilir.

Otoimmün ve alerjik reaksiyonları kontrol etmenin yanı sıra, NKT hücreleri bağışıklık gözetiminde yer alır ve fonksiyonel aktivite arttığında tümör reddine neden olur. Rolleri, özellikle bulaşıcı sürecin gelişiminin erken aşamalarında, antimikrobiyal korumada büyüktür. NKT hücreleri, özellikle viral karaciğer hasarı olmak üzere çeşitli inflamatuar enfeksiyöz süreçlerde yer alır. Genel olarak, NKT hücreleri, daha birçok bilimsel gizemi taşıyan çok işlevli bir lenfosit popülasyonudur.

İncirde. 6-9, T-lenfositlerin fonksiyonel alt popülasyonlara farklılaşmasına ilişkin verileri özetler. Birkaç çatallanma seviyesi sunulmaktadır: γ δТ / αβТ, daha sonra αβТ hücreleri için - NKT / diğer T lenfositleri, ikincisi için - CD4 + / CD8 +, CD4 + T hücreleri için - Th / Treg, CD8 + T lenfositleri için - CD8αβ / CD8αα. Tüm gelişim çizgilerinden sorumlu olan diferansiyel transkripsiyon faktörleri de gösterilmiştir.

Pirinç. 6-9. T lenfositlerin doğal alt popülasyonları ve farklılaşma faktörleri

TCR'nin α- ve β-zincirlerini kodlayan genlerin organizasyonu, genellikle immünoglobulinlerin hafif ve ağır zincirleri için bilinenlere benzerdir.A-zincirinin V-domeni, immünoglobulinlerin hafif zinciri gibi, sadece kontrol edilir. V- ve J-gen bölümleri tarafından aynı zamanda, V-alanının (3-zincirinin yanı sıra immünoglobulinlerin ağır zincirinin) oluşumu, eksiksiz bir V-, D-, J seti tarafından sağlanır. -gen segmentleri (Şekil 3.14).
T hücrelerinin genomu, a zinciri için 100'den fazla V geni içerir.

İmmünoglobulinlerin hafif zincirleri için bilinen miktardan iki buçuk kat daha az olan TCR. Bu tür her bir gen iki ekzon içerir - biri olgun a zincirinde bulunmayan, ancak endoplazmik retikulumdan hücre yüzeyine taşınması sırasında bu zincirde bulunan lider (L) sekansı için ve ikincisi TCR V-alanının kendisini kodlama. a zinciri için, immünoglobulinlerin hafif zincirinden önemli ölçüde daha fazla J gen segmenti vardır (50'ye karşı 4). A-zincirinin sabit bölgesi, C-domeni için ayrı ekzonlar, menteşe ve molekülün transmembran ve kuyruk kısımları için bir ortak ekson içeren C-geni tarafından kontrol edilir.
(3-şeritli) için V-genlerinin sayısı 30'dur. Ek olarak, iki DJC kümesi vardır. Her küme bir D- ve altı J-gen segmenti içerir. Kümeler arasındaki fonksiyonel farklar bilinmemektedir. sabit bölge için | 3-şerit, polipeptidin sabit, menteşe, transmembran ve kuyruk bölgeleri için dört ekzon içerir.
T hücrelerinde TCR oluşumu sırasında a- ve (3-zincir) için genetik materyalin rekombinasyon, transkripsiyon, ekleme ve translasyonu süreçleri, B hücrelerinde immünoglobulinlerin sentezini sağlayanlara benzer.
İmmünoglobulinler ve immünoglobulin reseptörleri durumunda olduğu gibi, TCR'nin değişkenliği, V alanlarını kodlayan genetik materyalin rekombinasyonu sırasında gen bölümlerinin rastgele etkileşimine bağlıdır: VJ - i-zincirler için ve VDJ-for (3-zincirler. immünoglobulinlerle aynı şekilde gerçekleştirilen V-alanları TCR'nin değişkenliği (bkz.

1. , bu karşıtlıkların son derece yüksek bir çeşitliliğini gösterir.

Pirinç. 3.12. T hücresi antijeni tanıyan reseptöre özgü monoklonal antikorların elde edilmesi.
Çalışmanın ilk aşamasında, spesifik bir antijen (AH) ile immünize edilmiş farelerden çeşitli klonlar içeren toplam, farklılaşmamış bir T hücresi popülasyonu elde edildi (Şekil 1-6'da şekil 1-6). İkinci aşama, kullanılan antijene özgü olanlar da dahil olmak üzere, T hücrelerinin tek tek klonlarının izolasyonundan oluşuyordu (şekilde, örnek olarak dört klon gösterilmektedir, bunlardan biri, klon 3, antijen ile spesifik olarak reaksiyona girer) . Çalışmanın üçüncü aşaması, bir antijene reaktif klona monoklonal antikorların (mAb) elde edilmesini içeriyordu. Bu aşamanın amacı, sadece bağışıklama için kullanılan klon ile reaksiyona girebilen monoklonal antikorlar elde etmektir. Aynı zamanda, mAb'lerin çapraz reaksiyonu, antijene reaktif klonun ve prime edilmemiş klonların genel özgüllüğünü gösterir (üst tablo). mAb çapraz reaktivitesinin olmaması, pozitif reaksiyona giren prime edilmiş klonun, muhtemelen antijen tanıyan bir reseptör olan özel bir spesifikliğe sahip olduğunu gösterir. Bu varsayımın teyidi, kullanılan antijen varlığında mAb'nin karşılık gelen klon ile gecikmeli etkileşiminin reaksiyonudur (alt tablo). T hücrelerinin antijen tanıyan reseptörüne mAb elde edilmesi, tam çalışması için koşulları yarattı.

Pirinç. 3.13. Yapı
T hücresi antijen tanıma reseptörü (TCR), a ve p zincirlerinden oluşan bir heterodimerdir. Her zincir iki alan içerir: değişken (V) ve sabit (C). Etkileşen Va- ve Ur alanları, TCR'nin antijen tanıma bölgesini oluşturur. Ana V ve C alanlarına ek olarak, TCR yapısı, a ve p zincirleri arasında bir kovalent bağ oluşturan bir sistein kalıntısı olan bir menteşe bölgesi ve ayrıca bir transmembran ve kısa kuyruk bölgeleri içerir.

gen tanıyan yapılar (Tablo 3.2). İmmünoglobulinler ve TCR için genetik materyalin organizasyonu ve rekombinasyonundaki genel benzerlik göz önüne alındığında, bu moleküllerin özgüllüğünün kontrolünde bazı özellikler not edilmelidir.
İmmünoglobulinler ve 6 hücreli immünoglobulin reseptörleri, doğal antijenik epitopları tanır. Bu bağlamda, antijen tanıma merkezinin bireysel alanları eşit değişkenlik şansına sahiptir. TCR ile durum biraz farklıdır, çünkü bu reseptör, MHC molekülleri ile bir antijenik peptit kompleksini tanır.
TCR'nin çeşitliliği, büyük ölçüde, üçüncü hiperdeğişken bölge - CDR3 (İngilizce'den kısaltılmış, “tamamlayıcılık belirleme bölgesi” nden) tarafından oluşturulan V-alanının a üçüncü döngüsü ile ilişkilidir. Bir antijen bağlama merkezi oluşturulduğunda, CDR3'ün a- ve 0-zincirlerinin V alanları bu merkezin iç kısmında belirir. Birinci ve ikinci döngüler (sırasıyla CDR1 ve CDR2) merkezin çevresini kaplar. Böyle bir konformasyonel yapıda
üzerinde

Pirinç. 3.14. Ortshnzatsp geoon a- ve r-cesh T-isshyugo recitgot'larını kontrol ediyor.
α- ve β-cspi TCR'leri kontrol eden gen segmentlerinin yeniden düzenlenmesi ilkesi, immünoglobulinlerle aynıdır. Aradaki fark, (3-iplikli) için lokusun iki özdeş kümeye sahip olmasıdır. Bu çoğaltmanın işlevsel anlamının ne olduğu bilinmemektedir.

Tablo 3.2
T hücre reseptörlerinin değişkenliği
immünoglobulin reseptörleri ve immünoglobulinler

TCR'nin etkileşime girdiği antijen formuna adaptasyonu ile ilişkili kesin bir biyolojik anlam vardır. Daha önce belirtildiği gibi, antijenik peptitler, MHC moleküllerinin a-sarmal yapılarının oluşturduğu boşluğu (boşluğu) doldurur ve böylece kendilerini antijenik peptit-MHC kompleksinin ortasında bulurlar. Böyle bir kompleks, peptitlerle bağlantılı çok çeşitli antijenik özellikler ve MHC moleküllerinde bulunan sınırlı çeşitlilik ile karakterize edilir. İmmünojenik kompleksin böyle bir organizasyonu ile bağlantılı olarak, artan bir CDR3 değişkenliği ve daha düşük bir CDR1 ve CDR2 değişkenliği beklenmelidir. TCR için genlerin genetik organizasyonunun incelenmesi bu bakış açısını desteklemektedir. Bu nedenle, TCR, CDR1 ve CDR2'nin özgüllüğünü belirleyen immünoglobulinlerden önemli ölçüde daha düşük sayıda V-genine sahiptir, ancak aynı zamanda, CDR3'ün kodlanmasında yer alan artan sayıda J-segmentine sahiptir (bkz. Tablo 3.2). İncirde. 3.15, SOY'nin peptit ile ve CDR1 ve CDR2'nin MHC moleküllerinin a-sarmal dizisi ile etkileşimini gösteren basitleştirilmiş bir diyagramdır.

B hücreleri tarafından antijen tanıma sürecinin incelenmesi, herhangi bir özel deneysel komplikasyona neden olmadı. Bu hücre tipinde membran immünoglobulinin tespit kolaylığı, araştırmacılara fenomenin ayrıntılı bir analizi için bir temel verdi. Aynı zamanda, T hücrelerinde benzer yapıların araştırılması bazı zorluklarla karşılaştı. B hücrelerinde antijen reseptörlerini incelemek için kullanılan aynı deneysel yaklaşımların kullanılması, olumlu sonuçlara yol açmadı. Sorunu çözmeye yönelik ilk adımlar, garip bir şekilde, moleküler immünolojide değil, hücresel immünolojide - in vitro etkileşime giren genetik olarak farklı hücrelerle yapılan deneylerde atıldı.

Başlangıçta, hücresel fenomenolojiye dayalı bir varsayımda ve daha sonra moleküler biyoloji yöntemleri kullanılarak deneysel olarak iyi belgelenmiş bir biçimde, T-hücresi reseptörünün yabancı antijenin kendisini tanımadığı, ancak onun tarafından kontrol edilen proteinlerle kompleksinin olduğu bulundu. majör doku uyumluluk kompleksi (MHC).
MHC sınıf I ve II moleküllerinin ve bunlarla ilişkili antijenik peptitlerin çifte tanınması için ana kanıt, R. Zinkernagel ve P. Doherty tarafından elde edildi. Bu bilim adamlarının araştırması 1997 Nobel Tıp Ödülü'ne layık görüldü.

T hücresi antijeni tanıyan reseptörlerin yapısı
İki tip T hücresi antijeni tanıyan reseptör vardır: TCRaB ve TCRyb (İngilizce'den - T hücre reseptörü, TCR). İkincisi, timusta ve periferde - dalak ve kanda - az sayıda bulunan T hücrelerinin (Tyb) küçük bir alt popülasyonunda ifade edilir. Ontogenide, TCRaB (TaB) ile T hücrelerinden önce gelirler. Olgunlaşmaları için timus gerekli değildir, kendi kendine üreme yeteneğine sahiptirler, antibakteriyel korumada yer alırlar, karbonhidrat bileşenlerine tepki verirler. Filogenetik olarak, Tyb'den önce TaB gelir.

B hücrelerinde antijen tanıyan yapıların araştırılmasında yapıldığı gibi, anti-immünoglobulin antikorları kullanarak TCR'yi saptama girişimleri başarısız oldu.
TCR, yalnızca monoklonal antikorların (mAb'ler) ve klonlanmış T hücre hatlarının kullanımıyla tanımlandı. Bazı klona özgü mAb'ler, yalnızca önceden aşılanmış hayvanlardan izole edilen klonlarla reaksiyona girdi. mAb'lerin özgüllüğüne karşılık gelen bu tür klonların kültürüne dahil edilmesi, klonlanmış T hücrelerinin bağışıklama için kullanılan antijeni tanıma yeteneğini bastırdı. Bu tür antijene özgü mAb'lerin varlığı, T hücrelerinin antijen tanıyan yapılarının kapsamlı bir çalışmasını sağladı.

Her işlevsel olarak olgun T hücresi, yaklaşık 3 104 TCR'ye sahiptir. Yaban arılarından çoğu hücre için inşa edilmiş bir heterodimerdirler ve bir sistein köprüsü ile kovalent olarak bağlanan 3 zincirlidir. Her zincir, karşılık gelen immünoglobulin alanlarına homolog olan değişken bir V alanından ve sabit bir C alanından oluşur. TCR yapı ayrıca tek bir molekülde a ve B zincirlerini birbirine bağlayan bir disülfid köprüsü oluşturan bir sistein kalıntısına sahip bir menteşe a alanı içerir.
Hücre zarı üzerinde, TCR, amino asit kalıntılarının hidrofobik bir transmembran dizisi tarafından tutulur. Transmembran alanının karakteristik bir özelliği, içinde pozitif yüklü amino asit kalıntılarının bulunmasıdır. Her zincir, sitoplazmaya daldırılmış kısa bir sitoplazmik kuyruk ile biter. TCRu BCR arasındaki mevcut yapısal farklılıklar belirleyici olarak kabul edilemez, çünkü ana özellik - iki V-alanının rekombinasyon ve etkileşim süreçleri yoluyla aktif bir antijen tanıma bölgesinin inşası - ortak kalır.

T hücresi antijen tanıma reseptörünün yapısının genetik kontrolü
TCR'nin a ve B zincirlerini kodlayan genlerin organizasyonu, immünoglobulinlerin hafif ve ağır zincirleri için bilinenlere büyük ölçüde benzerdir. oc-zincirinin V-domeni, immünoglobulinlerin hafif zinciri gibi, sadece V- ve J-gen bölümleri tarafından kontrol edilir. Aynı zamanda, B-zincirinin V-domeninin yanı sıra ağır immünoglobulin zincirinin oluşumu, eksiksiz bir V-, D-, J-gen segmentleri seti tarafından sağlanır.

T hücrelerinin genomu, TCR a zinciri için 100'den fazla V geni içerir; bu, immünoglobulinlerin hafif zincirleri için bilinen miktardan iki buçuk kat daha azdır.
Bu tür her bir gen iki ekzon içerir - biri olgun a zincirinde bulunmayan, ancak endoplazmik retikulumdan hücre yüzeyine taşınması sırasında bu zincirde bulunan lider (L) sekansı için ve ikincisi TCR V-alanının kendisini kodlama. a zinciri için, immünoglobulinlerin hafif zincirinden önemli ölçüde daha fazla J gen segmenti vardır (100'e karşı 4). A-zincirinin sabit bölgesi, C-domeni ve menteşe için ayrı ekzonlar ve molekülün transmembran ve kuyruk kısımları için bir ortak ekson içeren C-geni tarafından kontrol edilir.

B zinciri için V geni sayısı 30'dur. Ayrıca iki DJC kümesi vardır. Her küme bir D ve altı aktif J gen parçası içerir. Kümeler arasındaki işlevsel farklılıklar bilinmemektedir. B zincirinin sabit bölgesi için C geni, polipeptidin sabit, menteşe, transmembran ve kuyruk bölgeleri için dört ekzon içerir. T hücrelerinde TCR oluşumu sırasında a ve P zincirleri için genetik materyalin rekombinasyon, transkripsiyon, ekleme ve translasyonu süreçleri, B hücrelerinde immünoglobulinlerin sentezini sağlayanlara benzer.

İmmünoglobulinler ve immünoglobulin reseptörleri durumunda olduğu gibi, TCR değişkenliği, V-domenlerini kodlayan genetik materyalin rekombinasyonu sırasında gen bölümlerinin rastgele etkileşimine bağlıdır: a-zincirleri için VJ ve B-zincirleri için VDJ. BCR durumunda olduğu gibi rekombinasyona eşlik eden değişiklikler. Bunun istisnası, V genlerinde somatik mutajenezin olmamasıdır. İmmünoglobulinlerle aynı şekilde gerçekleştirilen TCR'nin V alanlarının değişkenliğinin hesaplanması, bu antijen tanıyan yapıların son derece yüksek düzeyde çeşitliliğini gösterir. Dolayısıyla, genomda yalnızca yeniden birleştirilmemiş V-, D- ve J-gen segmentlerinin varlığı, potansiyel olarak (yeniden düzenleme sırasındaki modifikasyonlar hariç) 2.8 106 varyant verir.

İmmünoglobulinler ve B-hücresi immünoglobulin reseptörleri, doğal antijenik epitopları tanır. Bu bağlamda, antijen tanıma merkezinin bireysel alanları eşit değişkenlik şansına sahiptir. TCR ile durum biraz farklıdır, çünkü bu reseptör, MHC molekülleri ile bir antijenik peptit kompleksini tanır.

TCR'nin çeşitliliği, büyük ölçüde, üçüncü hiperdeğişken bölge - CDR3 (İngilizce - tamamlayıcılık belirleme bölgesinden) tarafından oluşturulan V-alanının üçüncü döngüsü ile ilişkilidir. Bir antijen bağlama merkezinin oluşumu sırasında, iç kısmında CDR3 bulunur. Birinci ve ikinci döngüler, CDR1 ve CDR2, sırasıyla merkezin çevresini işgal eder. Bu konformasyonel yapının, TCR'nin etkileşime girdiği immünojen formuna adaptasyonu ile bağlantılı çok kesin bir biyolojik anlamı vardır. Antijenik peptitler, MHC moleküllerinin a-sarmal yapılarının oluşturduğu boşluğu (boşluğu) doldurur ve böylece kendilerini antijenik peptit: MHC kompleksinin ortasında bulurlar. Böyle bir kompleks, peptitlerle bağlantılı çok çeşitli antijenik özellikler ve MHC moleküllerinde bulunan sınırlı çeşitlilik ile karakterize edilir. İmmünojenik kompleksin böyle bir organizasyonu ile bağlantılı olarak, artan bir CDR3 değişkenliği ve daha düşük bir CDR1 ve CDR2 değişkenliği beklenmelidir. TCR için genlerin genetik organizasyonunun incelenmesi bu bakış açısını desteklemektedir. Bu nedenle, TCR, immünoglobulinlere kıyasla CDR1 ve CDR2'nin özgüllüğünü belirleyen önemli ölçüde daha az sayıda V-genine sahiptir, ancak aynı zamanda, CDR3'ün kodlanmasında rol oynayan artan sayıda J-serisi vardır.

TCR, membran antijenini tanıyan B hücresi immünoglobulini gibi, çok kısa bir sitoplazmik kuyruğa sahiptir. Bu bağlamda, TCR'nin peptit: MHC molekül kompleksi ile etkileşiminden gelen sinyal hücreye iletilemez. İletim işlevi, topluca CD3 olarak adlandırılan TCR ile ilişkili değişmez, düşük moleküler ağırlıklı proteinler tarafından gerçekleştirilir. CD3 kompleksi beş protein içerir: CD3y, CD3b ve CD3e proteinleri hücre yüzeyinde sunulur ve immünoglobulinlerle belirli bir homolojiye sahiptir; sitoplazmik proteinler CD3? ve CD3n bu homolojiyi paylaşmaz.

İmmünoglobulinlere homolog proteinler, hücre yüzeyinde CD3e6 ve CD3ey heterodimerleri olarak eksprese edilir.TCR'ye bağlanmaları, elektrostatik çekim yoluyla gerçekleştirilir. CD3 zincirlerinin negatif yüklü transmembran bölgeleri, TCR'nin pozitif net yük transmembran bölgeleri ile etkileşime girer. Uzun bir kuyruğun varlığı, antijenik bir sinyal aldıktan sonra sitoplazmik dönüştürücü proteinlerle etkileşime girmelerine izin verir.

Diğer iki polipeptit, CD3t ve CD3n de CC veya Cn dimerleri olarak kompleksin parçasıdır TCR'nin yaklaşık %80'i bir homodimer ile ve sadece %20'si bir heterodimer ile ilişkilidir. İkisi arasındaki işlevsel farklılıklar bilinmemektedir. Bu proteinlerin ana alanı, diğer POP proteinlerinden farklı olarak sitoplazmada bulunur. Sitoplazmadaki dönüştürücü proteinlerle etkileşime giren C ve n'nin kuyruğu değil başıdır.

Sinyal iletme işlevine ek olarak, CD3 proteinleri, TCR'lerin hücre yüzeyine taşınmasından sorumludur. Y-, b- veya e-zincirlerinin sentezinden yoksun mutant hücrelerde, bu reseptörlerin hücre içi sentezi bozulmasa da, TCR ekspresyonu tamamen bastırılır. C zinciri geninin mutasyonları ile, TCR'nin hücre yüzeyine salınması, norma göre daha az ölçüde gerçekleşir. CD3 proteinlerinin hem aktarıcı hem de taşıma işlevleri, immünoglobulin antijen tanıma kompleksinin Iga ve Igp proteinlerinin bu özelliğiyle homologdur.

T hücresi farklılaşmasının belirteçleri olan koreseptörler CD4 ve CD8 de antijeni tanıyan T hücrelerinin aktivasyonunda rol oynar. Daha önce belirtildiği gibi, bunlardan ilki, sitotoksik T-lenfositlerin (CD8 + T-hücreleri) ikincisi - CD4 + T hücrelerinin bir belirtecidir. Uzun bir süre bu proteinlerin işlevi bilinmiyordu. TCR'nin bir koreseptör olarak karşılık gelen ligand ile etkileşiminde doğrudan yer aldıkları ortaya çıktı.

CD4, dört immünoglobulin benzeri alandan oluşan tek sarmallı bir moleküldür (Şekil 4.9). D1 ve D2 etki alanları ile D3 ve D4, birbirleriyle eşleştirilmiş, sıkı paketlenmiş, katı yapılar oluşturur. Bu çiftler esnek bir menteşe bölümü ile birbirine bağlanır. CD4 molekülünün kuyruğu, sitoplazmik dönüştürücü proteinlerle etkileşime girecek kadar uzundur. Hücre yüzeyinde TCR ve CD4 birbirinden bağımsız olarak sunulur. Buluşmaları, bir antijene yanıt oluşturma sürecinde gerçekleşir. Antijenik kompleksin TCR'sinin tanınmasından sonra, CD4, MHC sınıf II molekülü ile etkileşime girer. MHC sınıf II molekülünün B2 alanı ile CD4'ün birinci alanı arasında bir etkileşim reaksiyonu meydana gelir. Ayrıca, ikinci etki alanı D2'nin de etkileşime zayıf bir şekilde dahil olduğu varsayılmaktadır.

Benzer bir tablo, antijenik kompleks sitotoksik T-lenfositler (CTL) tarafından tanındığında gözlenir. Etkileşimdeki aktif katılımcılar, sitotoksik T-lenfositlerin TCR'si, peptidin MHC sınıf I molekülü ile kompleksi ve sitotoksik T-lenfositlerin - CD8 belirtecidir. CD8, CD4'e benzer bir alıcı işlevi gerçekleştirmesine rağmen yapısal olarak T yardımcı işaretçisinden farklıdır. Bu, her zincirinde bir immünoglobulin benzeri alan ve önemli konformasyonel değişikliklere maruz kalan zincirin yeterince uzun zara bağlı bir bölümünü içeren bir heterodimerdir. CD4 gibi, CD8 de hücre zarında bağımsız olarak temsil edilir. Bir koreseptör olarak işlevi, antijenik tanıma sürecinde gerçekleştirilir. TCR'nin antijenik ligand ile etkileşiminden sonra, CD8'in a- ve P-domenleri, MHC sınıf I molekülünün a3-domeni ile temas eder. Oluşan moleküler kompleks, CD8 alıcısı yoluyla hücreye sinyal iletimi için bir koşuldur.

T hücrelerinin aktivasyonunu belirleyen hücre içi olaylar, antijenik uyarımdan sonra B hücrelerinde meydana gelen olaylara benzer. Ortaya çıkan antijen sunan MHC molekülleri, CD3 moleküllerini içeren bir T hücresi reseptör kompleksi ve CD4 veya CD8 molekülleri topluluğu, çeşitli tirozin kinazların polipeptitlerin sitoplazmik kısmı ile hücre içi etkileşimini kışkırtır. CD3 proteinleri arasında, sitozolde kuyruk tarafından değil, kafa tarafından sunulan CD3α, en yüksek bağlanma aktivitesine sahiptir. Etkileşimin bir sonucu olarak aktive olan kinazlar, sonucu spesifik gen transkripsiyonunun indüklenmesi olan bir dizi reaksiyon sağlar. Transkripsiyon sürecine giren genler arasında, T'ye bağlı sitokinlerin (özellikle IL-2) sentezini kodlayanlar tarafından özel bir yer işgal edilir. Nihayetinde, TCR'nin antijenik kompleks ile etkileşiminden ve kompleks bir moleküler agreganın oluşumundan hücre içi reaksiyon dönüşümlerine kadar bir olaylar zinciri proliferasyona yol açar.

B ve T hücreleri, aynı immünoglobulin üst ailesine ait bağımsız antijen tanıyan reseptörlere sahiptir. B hücresi antijen tanıma reseptörleri (BCR'ler), molekülün C-terminal ucunda ilave bir amino asit tortusu dizisi ile modifiye edilmiş monomerik bir IgM formudur. Bu dizi, ağır zincirin transmembran ve kuyruk kısımlarını oluşturur. T hücresi antijen tanıma reseptörü (TCR), her biri iki alan içeren iki polipeptit zincirinden oluşur: V ve C. Hem BCR hem de TCR'nin V alanlarının genetik kontrol mekanizması genellikle benzerdir ve rastgele rekombinasyon sürecini içerir. gen segmentleri (V, D, J). Her iki hücre tipinin antijen tanıyan reseptörlerinin fonksiyonel amacı aynı (yabancılığın tanınması) olmasına rağmen, B ve T hücreleri tarafından bu fonksiyonun uygulanması farklı şekillerde gerçekleştirilir. slg B hücreleri herhangi bir ek koşul olmaksızın kendi antijenik determinantını tanırken, TCR T hücreleri sadece kendi MHC sınıf I veya II molekülleri ile antijenik determinantlar kompleksini tanıyabilir.

MHC) antijen sunan hücrelerin yüzeyinde. TCR, hücre zarına sabitlenmiş ve çok alt birimli CD3 kompleksi ile ilişkili iki alt birimden oluşur. TCR'nin MHC ve bununla ilişkili antijen ile etkileşimi, T lenfositlerinin aktivasyonuna yol açar ve bağışıklık tepkisini tetiklemede kilit noktadır.

Yapı

CD3'lü iki TCR kompleksinin diyagramı

TCR, hücre yüzeyinde sunulan α ve β veya γ ve δ olmak üzere iki alt birimden oluşan heterodimerik bir proteindir. Alt birimler membrana sabitlenmiştir ve bir disülfid bağı ile birbirine bağlanmıştır.

Yapısal olarak, TCR alt birimleri, immünoglobulin süper ailesine aittir. Alt birimlerin her biri, karakteristik bir immünoglobulin katlanması, bir transmembran segmenti ve kısa bir sitoplazmik bölge ile iki alandan oluşur.

N-terminal alanları değişkendir (V) ve ana doku uyumluluk kompleksinin molekülleri tarafından sunulan antijenin bağlanmasından sorumludur. Değişken alan, immünoglobulinlerin özelliği olan bir hiperdeğişken bölge (CDR) içerir. Bu bölgelerin olağanüstü çeşitliliği nedeniyle, farklı T hücreleri, en geniş farklı antijen yelpazesini tanıyabilir.

İkinci alan sabittir (C) ve yapısı belirli bir bireyde bu tipteki tüm alt birimler için aynıdır (diğer proteinlerin gen seviyesindeki somatik mutasyonlar hariç). C-domeni ve transmembran segmenti arasındaki bölgede, iki TCR zinciri arasında bir disülfid bağı oluşturan bir sistein kalıntısı vardır.

TCR alt birimleri, CD3 membran polipeptit kompleksi ile toplanır. CD3, dört tip polipeptitten oluşur - γ, δ, ε ve ζ. γ, δ ve ε alt birimleri, yakından bağlantılı genler tarafından kodlanır ve benzer bir yapıya sahiptir. Her biri bir sabit immünoglobulin alanı, bir transmembran segmenti ve uzun (40'a kadar amino asit kalıntısı) sitoplazmik kısımdan oluşur. ζ zinciri, küçük bir hücre dışı alana, bir transmembran segmentine ve büyük bir sitoplazmik alana sahiptir. Bazen, ζ zinciri yerine, kompleks, alternatif birleştirme ile elde edilen aynı genin daha uzun bir ürünü olan η zincirini içerir.

CD3 kompleksinin proteinlerinin yapısı değişmez olduğundan (değişken bölgelere sahip değildir), antijen için reseptörün özgüllüğünü belirleyemezler. Tanıma, yalnızca TCR'nin bir işlevidir ve CD3, hücreye sinyal göndermeyi sağlar.

CD3 alt birimlerinin her birinin transmembran segmenti, negatif yüklü bir amino asit kalıntısı içerirken, TCR, pozitif yüklü bir amino asit kalıntısı içerir. Elektrostatik etkileşimler nedeniyle, T hücresi reseptörünün ortak bir fonksiyonel kompleksinde birleştirilirler. Kompleksin moleküler ağırlığına ilişkin stokiyometrik çalışmalara ve ölçümlere dayanarak, en olası bileşimi (αβ) 2 + γ + δ + ε 2 + ζ 2'dir.

αβ zincirleri ve γδ zincirlerinden oluşan TCR'ler yapı olarak çok benzerdir. Bu reseptör formları, vücudun farklı dokularında farklı şekillerde temsil edilir.

İnsan αβ-T-hücresi reseptörü (yeşil ve gri), gemaglütinin peptidi (antijen, sarı) ve majör histo-uyumluluk kompleksi sınıf II HLA-DR4 (mavi ve mor) kompleksi

Wikimedia Vakfı. 2010.

Diğer sözlüklerde "T hücresi reseptörü"nün ne olduğunu görün:

Bu terimin başka anlamları vardır, bkz. Alıcı (anlamlar). Bir hücrenin yüzeyinde, hücre organelinde veya sitoplazmada çözünmüş bir hücre reseptör molekülü (genellikle bir protein veya glikoprotein). Özel olarak değiştirerek tepki verir ... ... Wikipedia

B hücre reseptörünün yapısı. Mavi, antikorun zar formunu gösterir, kırmızı, CD79a / CD79b heterodimer B hücresi reseptörünü veya B hücresi antijen reseptörünü (BCR ... Wikipedia) gösterir.

Açıklama Sembolleri FOLR1 Entrez Gene ... Wikipedia

Açıklama Sembolleri FOLR2 Entrez Gene ... Wikipedia

Reseptör: Bir reseptör, algılanan tahrişi sinir uyarılarına dönüştüren hassas bir sinir ucu veya özel hücredir. Bir hücrenin yüzeyinde, hücresel organoidde veya sitoplazmada hücresel reseptör molekülü ... ... Wikipedia

retinoid X reseptörü- Retinoidlere duyarlı, bazı genlerin ekspresyonunu düzenleyen hücresel reseptör Biyoteknoloji konuları EN retinoid X reseptörü ...

Spesifik bir antijeni tanıyabilen hücresel lenfosit reseptörü ... Kapsamlı Tıp Sözlüğü

Nöronun hücre reseptörü c. n. morfin ile ve vücutta sentezlenen peptitler (enkefalinler ve endorfinler) ile seçici olarak etkileşime girebilen sayfa, spesifik biyolojik etkilere (örneğin analjezi) neden olur ... Kapsamlı Tıp Sözlüğü

hücre yapışma reseptörü- - Biyoteknoloji konuları EN hücresel adezyon reseptörü ... Teknik çevirmen kılavuzu

Membran reseptörlerinin emilen maddenin moleküllerine veya ligandlarla fagosite edilmiş bir nesnenin yüzeyindeki moleküllere bağlandığı reseptör aracılı endositoz endositozu (Latince ligare'den bağlanmaya). ... ... Vikipedi'de

Baskılayıcı T hücreleri. Baskılayıcı aktivite için genetik olarak programlanmış hücreler, esas olarak MHC sınıf I genlerinin ürünlerine yanıt verir.Şu anda, ayırt edici özelliklerle çok sayıda baskılayıcı T hücresi tanımlanmıştır:

Baskılayıcı efektör T hücreleri, antijeni bağlar ve T yardımcı hücrelerini inaktive eden faktörleri salgılar;

Ts3 (baskılayıcı T hücreleri), HRT yanıtlarını baskılayan bir antijen bağlayıcı, idiotip taşıyan efektör T baskılayıcıdır;

MHC sınıf II moleküllerini (ürün) tanıyan ve antijene yanıt olarak hücre çoğalmasını önleyen veya antijen bağlayıcı B hücreleri tarafından antikor salgılanmasını baskılayan T-baskılayıcılar;

İdiyotipi tanıyan ve ona bağlanan ve böylece karşılık gelen antijenik belirleyicileri taşıyan B-hücreleri tarafından antikorların salgılanmasını baskılayan T-baskılayıcılar.

Sitotoksik T hücreleri veya öldürücü T hücreleri. Antijeni kendi MHC sınıf I molekülleri ile bir kompleks içinde tanırlar Sınıf II MHC molekülleri için spesifik olan öldürücü T hücreleri de tarif edilmiştir. Sitotoksik lenfokinler salgılarlar.

Karşı baskılayıcı T hücreleri. T yardımcılarının ve T indükleyicilerinin baskılayıcı efektör T hücreleri tarafından etkisizleştirilmesini önlerler. Bu hücreler hakkında çok az şey bilinmektedir: antijene özgüdürler ve aktif baskılama sırasında immünolojik hafızanın gelişiminde önemli bir rol oynarlar.

Genel olarak, şu anda 10'dan fazla T hücresi türü izole edilmiştir ve gelecekte bunların daha da büyük bir çeşitliliği keşfedilecektir. Bununla birlikte, her durumda, farklı reseptör moleküllerinin, farklı T hücre sınıflarında antijeni tanıdığı unutulmamalıdır. T hücrelerinin klonlanmış popülasyonlarının modern biyokimyasal, serolojik ve moleküler genetik analizi yöntemlerini kullanarak, bu reseptör molekülleri arasındaki farkları belirlemek mümkündür.

T hücre reseptörü

T ve B hücrelerinin yüzey belirteçleri (T hücreleri üzerinde T3 veya CD3 ve B hücreleri üzerinde yüzey Ig) ile tanımlanması oldukça kolay olmasına rağmen, insan T lenfositlerinin en önemli farklılaşma antijenleri hakkında da bir fikre sahip olunmalıdır. Bunlardan en önemlileri:

1. CD2 (İngiliz farklılaşma Klasöründen), tüm olgun periferik T-lenfositlerde ("ram eritrosit reseptörü" ile aynı) bulunan bir antijendir, koç eritrositleri ile rozet oluşumunu sağlayan kişidir - T'yi saptamak için bir yöntem -hücreler). CD2, timusta hücre olgunlaşmasında önemli bir rol oynayan T hücrelerinin spesifik olmayan aktivasyon sürecinde yer alır. timositlerin proliferasyonu, spesifik bir antijenik sürecin ekspresyonunun başlangıcından önce indüklenir.

2. CD3, antijene özgü bir reseptör (Ti) ile ilişkili beş glikoproteinden oluşan zara bağlı bir protein kompleksidir. Bu "CD3+ Ti" kompleksi, insan periferal T-lenfositlerinin antijene özgü T-hücresi reseptörüdür. MHC belirleyicileri ile ilişkili antijenin bağlanması, olgun bir T hücresinin aktivasyonu için spesifik bir sinyaldir. Bu durumda, CD3, hücreye sinyal iletiminde rol oynar. Reseptöre antijen bağlanmasının doğrudan sonucu hücreye Ca2+ iyonlarının girmesidir.

3. CD4, periferik T-lenfositlerin yaklaşık 2/3'ünü eksprese eden bir glikoprotein antijenidir. Timusta hücre olgunlaşması aşamasında, CD4 tüm hücreler tarafından eksprese edilir ve farklılaşmaları sırasında sadece CD8 antijenini eksprese etmeyi bırakan alt popülasyonda tutulur. Periferik kanda, hücrelerin yaklaşık %5'i hem CD4 hem de CD8 belirteçlerini taşır. Olgun CD4+ T hücreleri, işlevsel olarak yardımcılar ve indükleyiciler olarak karakterize edilen T lenfositlerini içerir. T-lenfositler (Ti/h - yardımcı indükleyiciler) antijen sunan hücre ile temasa geçtiğinde, CD4, MHC sınıf II protein moleküllerinin belirleyicileri için spesifik bir bağlanma bölgesi görevi görür. Özellikle önemli olan, CD4 molekülünün, endositozun bir sonucu olarak virüsün Ti / h alt popülasyonunun hücrelerine nüfuz etmesine yol açan AIDS'in etken maddesi olan insan immün yetmezlik virüsünün zarf proteinlerini bağlamasıdır. .

4. CD8, CD4+ / CD8+ T lenfositlerinden olgunlaşan periferik T hücrelerinin yaklaşık 1/3'ünde eksprese edilen bir antijendir. CD8+ T hücrelerinin alt popülasyonu, sitotoksik ve baskılayıcı T lenfositlerini içerir. Bir hedef hücre ile temas üzerine CD8, MHC sınıf I proteinlerinin polimorfik olmayan belirleyicileri için bir reseptör görevi görür.

5. CD45R antijeni, T hücrelerinin yaklaşık %50'sinde bulunur (aynı zamanda B hücreleri ve monositler tarafından da ifade edilir). CD4+ / CD45R hücreleri baskılayıcı indükleyiciler olarak tanımlanmıştır, bu da fonksiyonel olarak aktif yardımcı indükleyicilerin dolaylı olarak belirlenmesini mümkün kılar.

6. CD25 antijeni - interlökin-2 (IL-2) için düşük afiniteli bir reseptör olarak tanımlanan bir glikoprotein. 75K proteini ile birlikte CD25 antijeni, yüksek afiniteli IL-2 reseptörünü oluşturur. CD25, aktive edilmiş T lenfositlerinde eksprese edilir.

Düzenleyici T hücreleri, vücudun bağışıklık sisteminin kendi dokularına saldırmasını engeller. Kullanımları, çok çeşitli hastalıkları tedavi etmeyi mümkün kılacaktır ve muhtemelen nakledilen organların reddedilme sorununu çözecektir.

"Şiddetli ototoksikoz" - bu terim yaklaşık yüz yıl önce ünlü Alman bakteriyolog Paul Ehrlich tarafından insan bağışıklık sisteminin kendi organlarına ve dokularına "saldırdığı" patolojik bir durumu tanımlamak için tanıtıldı. Ehrlich, biyolojik bir bakış açısından, otoimmünitenin (kendisinin getirdiği başka bir tanım) en sıkı kontrol altında olduğunda saçma olmadığına inanıyordu. Ancak tıp camiası böyle tartışmalı bir fikri kabul etmedi. Gerçekten de, doğa neden ev sahibini insan vücudunda yok edebilecek bir mekanizma kursun ki, doktorlar zaman zaman Ehrlich'in kavramına giren hastalıklarla karşılaştılar. Bunlar arasında multipl skleroz, insüline bağımlı diyabet, romatoid artrit bulunur. Bu tür hastalarda, CD4 + -T-lenfositler olarak bilinen özel lökositlerin işlevinin genellikle bozulduğu ortaya çıktı (timusta olgunlaştıklarından bu şekilde adlandırıldılar - göğüste kalbin hemen üstünde bulunan bir bez ve yüzeyinde CD4 glikoprotein molekülleri taşır). Normalde, bağışıklık sisteminin diğer hücrelerine, vücudu istila eden düşmanlara - patojenlere - saldırmak için komuta eden, ancak bazen kendi vücutlarının organlarına ve dokularına karşı silahları yönlendiren "kıdemli memurlar" rolünü oynarlar.

Ehrlich başka bir konuda haklıydı: bağışıklık sisteminin kontrolünden çıkarak gerçek yola geri dönme konusunda uzmanlaşmış, yakın zamanda tanımlanmış hücreler. Bunlara düzenleyici T hücreleri denir. CD4+ T hücre popülasyonunun bir parçası olarak, bağışıklık sistemi ile vücut arasında barışı ve uyumu sağlarlar. Ek olarak, sadece bir barışı koruma işlevi ile karakterize edilmedikleri ortaya çıktı: aynı zamanda bağışıklık sisteminin bulaşıcı ajanlara, tümör hücrelerine, nakledilen organlara, hamilelik sırasında cenin hücrelerine vb. tepkisini de etkiliyorlar. sorumluluklarını ve neden çalıştıklarını. bazen başarısız olursa, araştırmacılar bu düzenleyicilerin aktivitesini kontrol edebilecek ve gerekirse bağışıklık aktivitesini bastırabilecektir.

Araştırmacılar, kendine toleransı (bağışıklık sistemini yerinde tutma yeteneği) teşvik etmek için birçok önlemin alındığını bulmuşlardır. En azından T hücreleri için ilk savunma hattı timustadır. Burada, olgun T hücreleri ciddi bir "eğitim kursundan" geçerler ve konakçı organizmanın sağlıklı hücrelerine son derece zayıf bir tepki verecek şekilde ayarlanırlar. “Eğitilmeyen” hücreler atılır. Bununla birlikte, hiçbir sistem hatalara karşı bağışık değildir ve bir dizi otoagresif T hücresi kontrolden kaçar. Kan dolaşımına ve lenf dolaşımına girdiklerinde, bir otoimmün reaksiyonu tetiklemekle tehdit ederler.